瑞德西韦的前世今生 失败药物转型 疗效不大副作用不小

11月24日，据《大纪元》报道，瑞德西韦（Remdesivir）是第一种被批准用于治疗的药物，也是最昂贵的药物之一。但这种两次被搁置的药物是如何成为最广泛疾病的治疗标准的呢？

根据私人健康保险计划，该药物为期五天的治疗价格为3120美元，而对于美国政府的健康计划，每次治疗的费用为2340美元。

在美国国立卫生研究院（NIH）发布的治疗指南中，推荐使用瑞德西韦：“用于治疗不需要吸氧且极有可能进展为严重疾病的患者的。”

然而，瑞德西韦有着复杂的历史。

谁制造了瑞德西韦？

制药巨头吉利德（Gilead）于2009年开始研究我们现在称为瑞德西韦的药物，当时他们打算制造一种治疗丙型肝炎或呼吸道合胞病毒（RSV）的药物。

然而，该公司很快就搁置了瑞德西韦，因为该药物被证明对这两种疾病都没有什么好处。

吉利德还销售了几种后来卷入诉讼的药物。

一个著名的例子是达菲，一种获得专利的抗流感病毒药物；吉利德创造了这种药物并将其授权给罗氏（Roche）制药公司。

罗氏公司宣传说，这种药物可以减少流感造成的严重后果、住院率和死亡率。美国和英国分别在该药物上花费了15亿美元和4.24亿英镑（2012年为6.72亿美元）。然而，事实证明，达菲略优于扑热息痛（称为对乙酰氨基酚）。达菲还伴随着重大风险，包括行为改变、幻觉和自杀意念。

2014年，罗氏被告密者托马斯·杰斐逊（Thomas Jefferson）博士起诉，他是一名研究达菲等神经氨酸酶抑制剂20多年的医生和研究员。

杰斐逊在诉讼中称，“没有证据表明临床医生或政策制定者使用达菲来预防大流行性流感爆发的严重后果，并且应该更改药物标签以反映这些发现。”

据杰斐逊的律师称，该诉讼要求偿还纳税人的资金，而罗氏可能面临超过45亿美元的判决。诉讼仍在进行中。

另一种有争议的吉利德药物是Truvada。由于其获得专利的活性成分富马酸替诺福韦二吡呋酯（TDF），这种HIV药物深陷诉讼之中。尽管TDF显示出导致骨质流失、肾损伤和肾衰竭的严重风险，但吉利德在其许多肝炎和HIV药物中都使用了TDF。30多岁和40多岁的人在使用Truvada几年后报告了骨质疏松症和其他骨质缺乏症，尽管该公司否认了这些指控。

起诉吉利德的患者称，“吉利德拒绝提供更安全的替代品替诺福韦艾拉酚胺或TAF，以便从Truvada和其他含有TDF的药物（包括Viread、Atripla、Complera和Stribild）中获得最大利润。”

瑞德西韦的争议和失败的历史

2016年，吉利德将瑞德西韦下架。该药物针对寨卡（Zika）病毒进行了试验，显示出适度的益处。然而，在公司可以利用它之前，对寨卡病毒的担忧已经减弱。

然后在2018年，对埃博拉（Ebola）病毒进行了瑞德西韦试验。一项研究将该药物与其他三种药物进行了测试，以确定它是否会降低死亡率。

然而，安全监察委员会在研究完成之前就叫停了这项研究，得出的结论是，这两种单克隆抗体药物比瑞德西韦和一种名为ZMapp的三重单克隆抗体鸡尾酒“表现更好”。

在一份声明中，负责监督该研究的数据和安全监测委员会“建议停止该研究，并将所有未来患者随机分配接受REGN-EB3或mAb114，这被认为是研究的扩展阶段。”

在这项研究中，瑞德西韦治疗组约有54%的患者死亡，而抗埃博拉病毒的单克隆抗体报告的总死亡率为33.5%。一名服用瑞德西韦的患者经历了低血压和随后的心脏骤停。

瑞德西韦再次被搁置。

后来，美国国立卫生研究院资助了一项对恒河猴的研究，发现在动物感染中东呼吸综合征之前或之后，在预防或早期治疗中使用瑞德西韦可减轻疾病的严重程度、病毒复制和肺部损伤冠状病毒（MERS-CoV）。

由于MERS病毒属于冠状病毒家族，研究人员推测该药物的益处将适用于，并且该药物已针对患者进行了试验。

瑞德西韦对新冠有效吗？

从机制上讲，瑞德西韦应该对具有抗病毒作用。

该药物可以阻断RNA依赖性RNA聚合酶（RdRp）的作用，该酶存在于所有RNA病毒中，包括SARS-CoV-2。

与所有病毒一样，当病毒进入细胞时，它需要利用细胞的机制来制造更多的病毒。SARS-CoV-2病毒使用储存在病毒中心的病毒RNA进行复制。

在感染中，病毒RNA将进入人体（宿主）细胞并指示细胞产生更多的病毒。

然而，细胞有自己的“恶意软件”程序来防止病毒攻击。

因为病毒RNA分子不同于人类RNA，细胞的防御程序可以识别出指令来自病毒，并且防火墙已经被破坏，然后细胞就会对病毒发动攻击。

RdRp改变指令的格式以通过恶意审查系统，它通过使用细胞的人类RNA分子重写指令来实现这一点。这样，指令看起来就像来自细胞。

这就是瑞德西韦的用武之地。

瑞德西韦模仿人类RNA分子，它被修改过，因此一旦被添加到序列中，就不能再添加其他的人类RNA分子。

由于瑞德西韦之后不能添加人类RNA分子，任何病毒指令中瑞德西韦的存在都会造成不完全序列，并阻止病毒的完全合成。

大多数病毒复制发生在感染的第一周，当时患者没有症状或出现非常轻微的流感样症状。

2022年1月发表在《美国医学会杂志》（JAMA）上的一项研究发现，对于感染武汉病毒株的人来说，病毒RNA水平的峰值通常与他们首次出现症状的时间一致。发表在《BMC医学》上的一篇对来自2000多名新冠患者的17项研究和数据进行了评估综述发现，在症状开始出现后，上呼吸道的病毒载量下降。

因此，如果在疾病的早期阶段使用瑞德西韦，似乎是有好处的。事实上，意大利的一项研究发现，作为早期治疗，它可以减少住院和死亡率。

然而，瑞德西韦主要用于已经过病毒复制早期阶段的住院患者。此时不是病毒造成损害，而是身体的免疫系统导致了损害和器官衰竭。这就是为什么医疗专业人员质疑住院患者使用瑞德西韦。

当病人被送进医院时，他们可能已经出现了由他们的免疫系统对病毒及其颗粒造成的炎症症状。从病毒载量的下降来看，病毒复制似乎在减少。

2022年1月，美国食品和药物管理局（FDA）扩大了瑞德西韦对轻中度新冠非住院患者的治疗范围。

数据显示了什么？

对瑞德西韦疗效的研究并不缺乏。

美国政府问责局报告称，“截至2020年12月，涉及瑞德西韦的临床前研究和临床试验的联邦资金总额约为1.62亿美元。”该数字未考虑在美国以外进行的研究。

用于推动药物获得紧急使用授权（EUA）的关键研究是适应性新冠治疗试验（ACTT-1）。它招募了1062人，由NIH赞助，大多数作者都从Gilead获得资助。

在这项研究中，一半的参与者服用了10天的瑞德西韦，另一半服用了安慰剂。

一开始，这项研究有一些可疑的细节，因为给出的“安慰剂”并不完全是安慰剂。

安慰剂不应该给服用它的人带来任何改变、伤害或好处，因为它被用作安全基准。

“他们提供了所谓的活性比较剂，”在肾脏病学领域拥有40多年经验的理查德·阿默林（Richard Amerling）博士说。“它有相同的治疗方案药物，除了一种基于替代品的药物，一种叫做磺丁基的药物用于瑞德西韦。”

给予药剂会使服用所谓安慰剂的人面临药物益处和危害的风险。如果安慰剂组报告了不良事件，它可能会掩盖瑞德西韦的危害，尤其是当两组之间的数字相似时。

在这项研究中，24.6%的瑞德西韦组报告了不良事件，低于安慰剂组的31.6%。

为了证明药物的益处，在研究之前，研究人员将主要终点设定为药物降低死亡率的能力。

然而，虽然瑞德西韦组的死亡率低于对照组，但瑞德西韦组的参与者在入组时的患病率也较低。

该研究的补充附录显示，与安慰剂组相比，瑞德西韦组有更多的参与者病情较轻，患重病的患者也较少。

对于不需要氧气或仅需要补充氧气的参与者，接受瑞德西韦的组有307人参加，而安慰剂组有266人参加。

在需要通气或高流量氧气的重症患者中，接受瑞德西韦组的入组人数为226人，而安慰剂组为252人。

在研究进行到一半时，研究人员更改了主要目标，这种情况并不常见，而且可能会影响研究结果的有效性。

然而，主要目标被更改为衡量住院时间的减少。

“我们的数据表明，对于因新冠住院并有下呼吸道感染证据的成年人，瑞德西韦在缩短康复时间方面优于安慰剂，”作者在研究结论中写道。

然而，与安慰剂组的3%相比，瑞德西韦组的再入院率也更高，为5%。

其他科学家也注意到了变化的目标，发现对使用瑞德西韦的支持非常薄弱，这是一个重大问题。

此外，与疫苗的研究一样，研究结束时安慰剂组是“未设盲”的。

在研究期间，安慰剂组也在第10天服用了瑞德西韦，因为“立即让安慰剂组知道，以便他们能够使用”药物是“道德义务”。

这意味着研究人员将不再有一个他们可以跟随的小组来观察两组之间的长期趋势，因为他们最终服用了相同的药物。

对瑞德西韦的关键试验提出的这些担忧使人们对该药物的有效性产生了怀疑。

阿默林说：“这是一个事实，即在初始试验中看起来最好的药物，这是一项完全由Gilead和[NIH]完成的试验，并被操纵到刀柄以产生遮羞布的好处。”

在ACTT-1发表之前，两项著名的研究发现瑞德西韦在治疗方面没有显着益处，因此建议不要使用它。

第一项是2020年4月发表的一项针对233名患者的中国研究。这是一项随机、安慰剂对照、双盲研究，符合行业黄金标准的所有条件。在该研究中，瑞德西韦组有155人，安慰剂组有78人。

患者接受了为期10天的瑞德西韦治疗。该研究不得不提前停止，因为瑞德西韦组有12%的患者报告了不良反应，而安慰剂组只有5%。

第二项是由世界卫生组织（WHO）资助的SOLIDARITY研究。

该研究招募了11330人，还测试了其他药物。有2750名受试者被分配接受瑞德西韦治疗，其余受试者接受其他药物治疗，该研究没有安慰剂。

与中国的研究一样，SOLIDARITY研究发现任何被调查的药物都没有降低死亡率、上呼吸机比率或住院时间。

在《科学》杂志的一篇文章“瑞德西韦的‘非常非常糟糕的前景’，第一种FDA批准的药物”中，作者写道，一些科学家认为世卫组织的SOLIDARITY研究是“致命一击”因为这项研究表明瑞德西韦不会降低死亡率或患者康复所需的时间。

包括吉利德的关键试验和上述另外两项研究，截至本文发表时，Pubmed上至少已发表67项关于瑞德西韦用于的临床或随机对照试验。

在排除作者对瑞德西韦使用的看法或瑞德西韦效应的意义不明确的文章后，只剩下24篇文章用于进行最终评估。

在这24篇文章中，有13篇由吉利德资助或作者与该公司有财务关系。大纪元发现，其中11篇文章报告了瑞德西韦的临床益处或暗示推荐瑞德西韦作为治疗方法，而两篇文章发现使用瑞德西韦没有显著益处。

在报告与吉利德没有财务关系的其他11篇文章中，有5篇报告称瑞德西韦在临床使用中没有显着益处。其余六位推荐或发现使用瑞德西韦有临床益处。

尽管在2020年11月发布了一份声明，建议不要使用瑞德西韦，但卫生机构在2022年4月更新了声明，建议将该药物用于早期患者。

副作用和安全问题

FDA的瑞德西韦（pdf）产品标签指出，用户应告知其健康提供者潜在的肾脏和肝脏疾病。

该标签还指在动物研究中观察到的和研究期间在人类中报告的肾损伤。

肾脏过滤液体以维持水和盐浓度之间的平衡。肾脏还有助于通过尿液清除毒素，对身体的整体平衡至关重要。

肾衰竭可导致肺部和所有不同器官积液，导致器官衰竭和死亡。研究人员发现肾脏损伤和衰竭是使用瑞德西韦的“严重副作用”。

一项评估FDA不良事件报告系统（FAERS）的研究发现，在12869例患者的急性肾损伤病例中，近三分之一的报告被怀疑是由瑞德西韦引起的。作者还发现，在使用瑞德西韦后出现急性肾损伤的患者中，有36.45%死亡。

作者总结道：“虽然因果关系尚未得到证实，但不应忽视瑞德西韦与急性肾损伤之间的关联。”

荷兰一项针对103名接受瑞德西韦治疗的患者的研究发现，在治疗开始后15天，11%的患者估计滤过率下降，25%至35%的患者有可能与肝功能障碍相关的标志物。

许多目睹家人病情迅速恶化的患者的亲属报告说，病情恶化发生在服用瑞德西韦后不久。这包括肾损伤、多器官衰竭，甚至死亡。

一些人声称，即使家人坚持反对，医院也会使用瑞德西韦。

然而，似乎并非所有人都受到瑞德西韦的负面影响；有些人在用药后完全康复。

阿默林说，有些人可能比其他人更容易受到瑞德西韦的不良影响，而有肾脏或肝脏问题的人可能面临更高的风险。