國語出品丨虎嗅醫療組
作者丨李打鐵
幾年前，矽谷液體活檢公司Theranos的驚世騙局臭名昭著。它曾對外宣稱隻需壹兩滴血就能做從血糖到癌症的200多種檢驗，最終被曝光是個技術造假、數據造假的皮包公司。
但這併意味着液體活檢壹無是處，相反它潛力巨大但技術難度也高。液體活檢指通過分析血液成分來判斷腫瘤的特性。和以往手術活檢或者微創穿刺檢驗相比，液體活檢創傷相對小，可以多次取樣併同時檢測多個腫瘤等。
要想自證實力，就得需要用真實的數據說話。具體到多癌早篩領域，就需要數年持續開展大規模臨床試驗。當大部分玩家仍處於組織大規模臨床試驗階段，最近首個破局者出現——6月4日，Grail宣布其多癌種早檢產品Galleri在美國市場上市。
Grail是由基因測序國際巨頭因美納2016年成立併剝離的壹家獨立公司，緻力於研發癌症篩查檢測技術。去年Grail曾尋求獨立上市，後與因美納宣布達成最終協議，因美納將以80億美元收購Grail。
通過醫生處方的方式，Galleri用於50歲以上無症狀人群的癌症篩查，作爲現有單癌篩查方法的補充手段，在此前的觀察性研究中，其壹次抽血可以檢測出 50 多種癌症。
Galleri成爲全球首款基於液體活檢的多癌早檢產品，其能成功上市主要基於Grail在2021 ASCO年度大會上公布的用於評估Galleri的幹預性臨床試驗PATHFINDER的首批數據，其性能符合臨床要求。
“不差錢”的“好學生”
前瞻性臨床試驗研究PATHFINDER的中期結果顯示，其陽性預測值（PPV）爲44.6%，即經過Galleri檢測顯示是陽性的人（可能患癌），隨後去醫院檢查最終確診爲癌症的比例爲44.6%。在確診的癌症患者中，Galleri溯源癌症發生部位（TOO溯源）的準確率達到96.3%，從中位觀測時間到確診爲50天。
在新發現的23名癌症患者中，近40%（9/23）的人腫瘤發展還處於局部階段（I-II 期），超過壹半（13/23）的患者在出現遠端轉移（I-III 期）前被檢測到。遠端轉移是指腫瘤細胞從原始發生的部位經由侵入循環係統，轉移到身體其他部位繼續生長的過程。PATHFINDER的參與者將被隨訪12個月，最終結果預計在2022年上半年獲得。
Grail表示，該測試準確檢測了 13 種癌症：乳腺癌、結腸癌或直腸癌、頭頸癌、肝髒和膽管癌、肺癌、淋巴白血病、淋巴瘤、卵巢癌、胰腺癌、漿細胞腫瘤、前列腺癌、小腸癌和華氏巨球蛋白血症。
去年9月，Grail在招股說明書中曾公布其回顧性臨床試驗CCGA的數據——PPV43%、TOO溯源準確度93%。這樣縱向對比來看，此次新公布的數據表現穩定，併且有小幅上升。
鑑於這兩次臨床研究的試驗方法不同，回顧性研究是從已有的數據中出發，而前瞻性研究是需要持續隨訪患者來收集臨床數據，前瞻性研究發生的根源偏倚和混雜情況通常較回顧性研究更少。這次PATHFINDER的數據還能略優於CCGA，說明實屬不易。
Galleri的上市，離不開Grail開展的大規模泛癌臨床試驗研究。
根據東吳證券的研報，Galleri是Grail的核心產品，圍繞其構建了龐大的臨床試驗矩陣，包括CCGA、PATHFINDER、STRIVE和SUMMIT四大臨床研究。其中，CCGA是壹項縱向跟蹤的回顧性臨床試驗研究，它又分叁個子研究分階段推進，主要爲Galleri的模型建立、訓練和驗證優化等打下基礎。
2019年12月，Grail正式啓動基於泛癌種幹預臨床試驗——PATHFINDER研究，研究隨訪時長爲1年。其旨在模擬真實世界中Galleri的應用場景：6629名年齡在50歲或以上的人接受檢測，從年齡上看他們是患癌的高危人群，在檢測前沒有明顯癌症迹象。
Grail的四大臨床試驗研究累計入組人數約15萬人，自2016年啓動至預計2023年完成試驗耗時7餘年，截至目前是全球範圍內最大規模、最具科學性的泛癌臨床試驗研究。
其臨床試驗多基於基於NGS技術（高通量測序技術），該技術可以實現多基因大規模平行測序，但與PCR技術相比，成本仍然較高。“用PCR壹次檢測的成本也就200-300元，而NGS（的成本）則會上千。”壹位行業人士向虎嗅透露。
顯然，這需要不俗的經濟實力，而壹直以來Grail都是資本的寵兒，其背後的著名投資者包括亞馬遜創始人Jeff Bezos和微軟創始人Bill Gates。財報顯示，僅2019年Grail的研發費用就高達1.6億美元。此外，它還有超過5.6億美元的現金儲備。
多癌早篩群雄逐鹿，商業化尚早
目前癌症早篩檢測主要分爲兩類：壹類是多癌種檢測，它在發現癌症的同時，也需要準確判斷癌症的組織起源；壹類是使用更具有針對性的檢測手段發現少數幾種癌症或特定癌症種類。
其中，多癌早篩可能代表了液體活檢技術最復雜的應用：使用循環腫瘤細胞（Circulating Tumor Cells, CTC）和循環腫瘤 DNA （ctDNA） 等人體體液（例如血液）中循環的生物標志物檢測癌症。
癌症通常被稱爲基因疾病，因爲基因組的變化是該疾病的標志。癌性突變將體現在DNA 序列的變化上，因此，基因組測序可以識別由癌症引發的DNA序列和染色體結構的改變，從而區分癌細胞和健康細胞。
約翰霍普金斯大學的 Chetan Bettegowda 博士曾解釋，多癌早篩技術的出現“將癌症篩查的概念從逐個器官和部位轉變爲針對整個係統、患者和個體。”
不隻是Grail看到了液體活檢在多癌早篩領域的技術趨勢，Thrive Earlier Detection、Exact Sciencs以及國內的燃石醫學、鹍遠基因、和瑞基因、吉因加等也都紛紛入局。這些玩家們大概分爲兩類：壹是從單個癌種早篩拓展至多癌早篩賽道，擴大商業化版圖，如Exact Sciences、燃石醫學、和瑞基因等；二是創立之初就定位爲多癌早篩，如Thrive Earlier Detection、鹍遠基因等。
值得注意的是，作爲腸癌早篩的龍頭企業Exact Science去年宣布將以高達21.5億美元收購液體活檢明星企業Thrive Earlier Detection。這也意味着，Exact Science正在拉開與Grail在多癌早篩領域的競爭帷幕。
縱觀國內外臨床試驗的進展，大部分企業還處於臨床驗證階段。目前單癌商業化開啓，泛癌尚在驗證。
東吳證券表示，以單癌早篩巨頭Exact Science爲例，其結直腸癌篩查產品 Cologuard 2020年實現銷售收入8.2 億美元，成爲全球最成功商業化早篩產品，放量主要受益於優異產品性能（靈敏度 92.3%，特異性 86.6%）及對支付方（醫保）、醫生（臨床指南、藥企合作）和患者依從性（廣告、遠程診療）問題的解決。
作爲獲批國內唯壹早篩IVD證的諾輝健康，其腸癌早篩產品常衛清的商業化也還處於起步階段，目前以與體檢機構（愛康國賓）、藥企（阿斯利康）合作爲主要形式。其中，諾輝健康與藥企的合作有助於加強其與基層消化科醫生的聯係，讓更多醫生了解常衛清的臨床價值。
目前價格是影響癌症早篩產品放量的主要因素之壹，以腸癌早篩爲例，市面上的產品定價區間在1000-2000元之間，高於腸鏡檢查價格。
而按照目前基因測序成本等較高的情況，未來多癌早篩產品的定價可能遠遠高於單種癌症早篩，那麽用戶的付費意願更不容樂觀。此前鹍遠基因聯合創始人兼CEO張江立曾透露，“目前能看到技術能達到的邊界是，單癌篩查終端價格能達到1000元以內”。
對於Grail而言，背靠基因測序巨頭illumina，其定位是研發驅動的科研型泛癌篩查企業。Grail預測至2035年，當檢測人數達1.5億次，Galleri的檢測價格在300美元。
在美國本土，如果Galleri進入醫保，將促進其放量。海外方面，Grail與英國國家衛生服務局建立合作夥伴關係，預計至2025年覆蓋範圍擴大到100萬人左右。目前Galleri剛剛上市，其商業化落地還需經受時間的考驗。
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